创新周讯华山论剑冠脉介入器械治疗的
导言：冠脉介入治疗是目前治疗冠心病的主要手段，介入治疗的本质在于扩张狭窄冠脉，从而改善心肌血供。AndreasGruntzig教授开创性地应用介入技术治疗冠脉狭窄病变，然而早期单纯球囊扩张血管成形术的诸多弊端大大局限了这项技术的应用，直到支架的出现大幅提高了介入技术的有效性及可靠性。然而随着支架技术的广泛开展，永久植入造成的远期问题及其对血管运动的影响使得“无植入物”成为了冠脉介入的新理念，药物球囊正是这一理念的理想解决方案之一，本期创新周刊，我们将分别谈谈冠脉支架及药物球囊这两项目前最常用技术的发展过程。
冠状动脉支架——过去，现在和未来
过去
裸金属支架
年裸金属支架（BMS）引入临床。BMS减少了局部解剖因素引起的血管突然闭塞。此外，其径向支撑力避免了血管急性回弹和缩窄性重塑的发生。两项随机试验（BENESTENT和STRESS研究）表明：在稳定性冠心病（CAD）患者中，BMS的再狭窄和再次血运重建术发生率显着降低。然而，支架植入导致动脉损伤，触发血管平滑肌细胞活化、迁移和增殖，加上细胞外基质形成，最终导致新生内膜组织的形成。过度的内膜增生是支架内再狭窄和重复血运重建的最常见原因，在BMS中发生率高达30%。
△裸金属支架
药物洗脱支架
本世纪初问世的药物洗脱支架（DES）基于3部分：金属支架骨架，抗增殖剂和聚合物涂层药物载体。其大大减少了再狭窄率，例如在RAVEL试验中，CYFRER?西罗莫司洗脱支架相比BMS，可以消除简单病变中再狭窄的发生。
然而年欧洲心脏病学会年会提出，DES的长期安全性存在问题。特别是相比BMS，晚期/极晚期支架内血栓形成（ST）的发生率增加。故DES植入后需长期（12个月）双联抗血小板治疗（DAPT）。
△药物洗脱支架
现在
新一代药物洗脱支架
早期DES采用不锈钢，而新一代DES基于新型金属合金，使得支架梁更细，同时新药物载体提高了药物释放效率。证据表明，在保持足够径向强度的同时，新一代DES较薄的支架梁（μm）可改善血流动力学和药物分布，减少植入时血管损伤，减少血栓发生率。
DES药物载体多为聚合物涂层，可实现有效且受控的药物释放。然而研究表明，释放完药物后持续存在的涂层可引发动脉壁炎症，导致愈合受损。故新的DES采用生物相容性更好的耐用聚合物涂层。另一种解决方法是无聚合物DES，即直接从支架表面释放抗增殖剂，不施加聚合物涂层。
较早的DES采用紫杉醇和西罗莫司作为抗增生药物，而研究表明西罗莫司抗再狭窄效果一直优于紫杉醇。故新一代DES多使用西罗莫司或其类似物。
临床疗效
冠脉支架的临床疗效常通过随访支架内再狭窄发生率和重复血运重建术发生率来衡量。其中XIENCE支架（DP-EES）有最多的临床实验数据。多个临床研究都证明了新一代DES的优越疗效。欧洲心脏病学会（ESC）和欧洲介入心脏病协会（EAPCI）冠脉支架评估工作组的系统综述综合了现有临床数据（项随机试验）：相比BMS，新一代DES减少了靶病变血运重建的发生（12个月时每人年中位数：BMS12.3％，新一代DES2.9％）。
临床安全性
冠脉支架的安全性通过随访冠脉缺血事件来评估（包患者特异性结果如死亡和心梗；器官特异性结果如ST）。临床试验表明新一代DES已解决了ST的问题，所以延长DAPT的益处在新一代DES上已经减少。但仍有争议的是严重缺血事件（死亡和心肌梗死）是否减少。例如NORSTENT试验并没有显示出DES和BMS间的显著性差异。
最后，新一代DES可用于治疗多支血管CAD和左主干病变。EXCEL试验证明，在低至中度解剖复杂性CAD患者的3年随访中，PCI在死亡，卒中和心肌梗死综合征等指标上不劣于冠状动脉旁路移植术。但另一项NOBLE试验结果却与之相反。
展望未来
高出血风险患者
当今日益增多的老龄患者以具有多种合并症和高出血风险为特征。因此减少DAPT时间是未来DES的关键。目前，有几项研究正在评估DES植入后采用1个月或更短时间DAPT的结果（clinicaltrials.gov：NCT，NCT，NCT）。
急性心肌梗死
PCI相对溶栓可获得更快、更有效、更持久的再灌注，减少梗塞面积，降低颅内出血发生率和改善生存率。ESC血运重建指南建议在急性心梗（AMI）患者中直接利用DES进行PCI。尽管如此，AMI患者仍具有较高的支架特异性不良事件发生率。这可能部分由于AMI病变斑块不稳定。此外，次优支架尺寸和支架异位（冠脉收缩及病变部位血栓所致）是另一重要原因。目前已提出自扩张冠状动脉支架来解决这一问题。
糖尿病患者
糖尿病患者常伴有更严重和更复杂的CAD，病变常涉及多个血管，分叉和小冠脉。因此，DES技术应提高抗再生能力，同时保持良好的生物相容性分布。使用活性药物与脂肪酸基质涂层的西罗莫司DES已在糖尿病患者中显出优势，但仍需大规模试验进一步评估。
△Firebird2西罗莫司药物洗脱钴铬合金支架
分叉病变
分叉病变的最佳治疗策略仍有争议。常规的分叉支架置入术为：临时在主要分支植入支架，随后植入侧枝，但其效果也非最佳。而主血管和侧支的双支架方法可能因支架层重叠导致再狭窄和血栓增加。而分叉病变专用支架Tryton由于缺乏药物洗脱而受限制，且在最近的随机试验中未能显示出优势。故应认识到，分叉解剖结构的变异性对于专用分叉支架技术构成了重大挑战。
血管生理功能恢复
完全生物可降解支架有利于恢复血管生理功能，其通常在药物释放完毕后完全吸收。已有很多研究评估了其安全性和有效性，而目前的临床试验表明，该技术需要进一步改进，以提供与目前金属DES相当的安全性和有效性证据。
药物涂层球囊研发点滴
在整个介入发展史，年9月16日，AndreasGruntzig完成了历史上第一例冠脉球囊成形术是一个永远无法超越的里程碑。早期这项操作被称为“经皮球囊扩张术”或“经皮腔内血管再通术”，后演变成为外周血管的“经皮腔内血管成形术”（PTA）和冠脉中的“经皮冠脉血管成形术”（PTCA）。在短短的十年时间里，球囊支架技术迅速发展，变得体积更小、膨胀力更强，同时，也积累了一定的临床经验。从技术层面讲，可操纵导管的使用使病变的通过成功率由70%提高到了90%以上。单轨技术（快速交换体系）只在远端10-25cm包含第二个内腔，降低了单人操作的技术难度。含有不同涂层或润滑剂的小型气囊，减少了系统摩擦力，从而使得通过病变区域变得相对容易。
当前单纯球囊扩张血管成形术作为单独手段应用在冠脉介入治疗中已经非常少见，球囊扩张的主要作用在于支架植入前病变预处理以及支架植入后的高压后扩。由于管腔扩大的主要机制是斑块的破裂和整个血管壁的过度拉伸，球囊血管成形术的主要限制也正是基于此产生的急性血管闭塞和再狭窄的形成。预防支架再狭窄和减少血管急性闭塞本身存在着矛盾，若要避免再狭窄，术者需要应用直径更大的球囊，往往造成更严重的血管夹层，从而增加了血管完全闭塞的风险。因此目前只有很少的场景，例如无法通过支架病变、弥漫性小血管病变及分叉病变侧枝等情况单纯球囊扩张才有其用武之地。也正是单纯球囊扩张术的诸多弊端催生了药物球囊的出现。
△球囊血管成形术的由来与发展（来源：医脉通）
药物洗脱支架的经验告诉我们内膜增生是一个持续缓慢的进程，因此预防再狭窄需要长期持久的药物释放。因此当我们希望不应用支架而又希望预防再狭窄时，技术关键核心在于在球囊释放的极短时间内，如何实现组织对于药物的快速摄取，同时保证药物能够在血管壁中持续处于工作浓度。在90年代末，ChristianHerdeg团队研发了“双球囊”及“多孔球囊”，在动物实验中实现了紫杉醇的局部给药。Creel等在实验中发现经过15分钟多暴露，紫杉醇在血管壁中的吸收速度是肝素的20倍，虽然15分钟在PTCA中并不可行，但为大家提供了一个大方向——亲脂性药物的组织吸收性迅速，而且与清蛋白或其他血浆蛋白的竞争性结合，减少了紫杉醇在血管壁中积聚减少。
在年，UlrichSpeck和BrunoScheller开发了一项合作项目研究冠脉内局部给药。选择taxane类似物作为研究药物仅仅是因为课题组当时已有相关药物，而雷帕霉素存在复杂的专利问题无法获得。但这个无心插柳却获得了意想不到的收获：在研究中仅仅通过弹丸注射含有药物的造影剂就能够使taxane充分地被血管壁吸收从而抑制再狭窄发生。因为血管存在很多的分支，弹丸注射无法很好地把握剂量，研究团队继而转向了针对病变的血管内给药技术，一系列有着不通涂层的球囊扩张导管因此被研发了出来，其中一种应用碘帕罗安作为excipient的涂层球囊在猪冠脉模型随访中实现了与药物剂量相关的内膜增生抑制作用。然而，这种药物球囊概念在提出之初受到了广泛质疑，没有医生和医疗企业相信球囊短短扩张时间可以永久植入支架获得同样持久的药物释放。那一段时间后续研究资金变得非常复杂，第一个专利在德国柏林Charite医院的帮助下获得，在年底一个小型的针对支架内再狭窄（Instentrestenosis，ISR）的临床研究（PACCOCATHISR）启动了。在最初数项临床研究数据发表后，药物涂层球囊的概念被认可，多家厂商启动药物涂层球囊的研制，截止年多个冠脉及外周药物球囊在欧洲及美国上市，目前紫杉醇是作为涂层的主要药物，标准剂量为2和3.5μg/mm2。
△药物涂层球囊
目前，许多研究已证明DCB是十分安全有效的，其治疗ISR效果十分显著。与传统球囊对比，在年开展的PACCOCATHIn-StentRestenosisI实验中，对于裸金属支架ISR，PACCOCATH球囊组相较于无涂层球囊在血管成形的结果和12个月临床结局中均有明显优势，而且其有效作用持续到了介入术后5年时间。同时最重要的是与药物洗脱支架（DES）相比DCB也有自身优越性。相比于传统DES后长时程的双抗治疗，PACCOCATH球囊仅需一个月的抗血小板治疗，随后可改用但与奥抗血小板。然而，在最新的西班牙RIBSⅣ实验中，对比DCB和新一代DES治疗DESISR，结果显示Xience支架在主要临床终点表现优于DCB。但我们应该看到DCB的应用避免了多层金属的植入和长期双抗治理，而且有可重复性，并对临床终点和长期随访有积极意义。
尽管没有试用指南和大样本临床实验，相较ISR，DCB更广泛应用于新发冠脉病变（包括，亦尤其是小血管、弥漫病变、侧枝或分支病变）中。在小血管病变中，单独使用DCB的患者其长期结局优于DCB和BMS的组合。BELLO实验中，DCB在六个月LLL随访和三年后重大事件调查中均较DES和EES表现出了优势。在分叉病变中，DCB+BMS的组合并没有得到好于DES的结果。
在过去的几年中，DCB确实在冠脉介入的许多领域取得了很大的突破，例如ISR及小血管病变等等，将既往技术与现有技术结合，并且提出一种“无植入物”的治疗策略本身就是非常了不起的。然而，在看到器械成功的同时，我们也需要看到所有器械的价值都需要临床数据佐证，目前来看DCB相较当代DES优势并不明显，如何进一步改进器械提高临床效果仍是摆在医疗器械创新者面前永恒的问题。
往期回顾
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未来支架：一项新型超亲水性支架系统的转化之旅——我们能从中学到什么？
精准心脏病学（二）
精准心脏病学（一）
国外新一代介入性主动脉瓣的设计点评及临床评价
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本期策划沈雳殷嘉晟
文字编译陈涵吴一凡
后期制作张倩倩黄朔阳
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