一、房颤患者血栓栓塞及出血风险评估

房颤是卒中的独立危险因素，与房颤相关的卒中和无房颤者相比，其病死率、病残率以及住院天数均显著升高。因此，预防房颤引起的血栓栓塞事件，是房颤治疗策略中重要的一环。在有血栓栓塞危险因素的房颤患者中，应用华法林抗凝可明显减少血栓栓塞事件，并改善患者的预后。近来新型口服抗凝药物也被证实可明显减少卒中和血栓栓塞并发症，同时显著降低颅内出血的风险。

血栓栓塞危险评估(CHADS2和CHA2DS2-VASc积分)

卒中的独立危险因素有:风湿性二尖瓣狭窄、既往有血栓栓塞病史(卒中、TIA或非中枢性血栓栓塞)、年龄＞65岁、高血压、心衰、左心室收缩功能受损(LVEF≤0．35)、糖尿病、女性和血管疾病等，血管疾病是指心肌梗死、复合型主动脉斑块以及外周动脉疾病。其中，风湿性二尖瓣狭窄、既往有血栓栓塞病史、年龄≥75岁可成倍增加患者血栓栓塞的风险，是房颤患者血栓栓塞的主要危险因素。年龄与房颤患者脑血管意外的发生率密切相关，50～59岁组占卒中总数的6．7%，而在80～89岁组占36．2%［66］。年龄＜65岁且无其他血栓栓塞危险因素的患者卒中的年发生率＜l%，而既往有卒中、TIA或血栓栓塞史的患者年发生率可高达12%以上。风湿性瓣膜病和人工瓣膜置换术后的患者有较高的血栓栓塞危险。肥厚型心肌病是房颤患者血栓栓塞的独立危险因素，应行抗凝治疗；心腔内有血栓或有自发超声回声现象，也是抗凝治疗的适应证。房颤患者的血栓栓塞风险是连续的和不断变化的，对于房颤患者应定期评估其血栓栓塞风险。CHADS2评分法是根据患者是否有近期心衰(Cardiacfailure，1分)、高血压(Hypertension，1分)、年龄≥75岁(Age，1分)、糖尿病(Diabetes，1分)和血栓栓塞病史(Stroke，2分)确定房颤患者的危险分层，CHADS2评分≥2的患者血栓栓塞危险因素较高，应接受抗凝治疗。CHADS2积分相对简单，便于应用，但其不足是对卒中低危患者的评估不够细致。CHA2DS2-VASc积分是在CHADS2积分基础上将年龄≥75岁由1分改为了2分，增加了血管疾病、年龄65～74岁和性别(女性)3个危险因素，最高积分为9分。CHA2DS2-VASc积分≥2分者需服抗凝药物;积分为1分者，口服抗凝药物或阿司匹林或不进行抗栓治疗均可;无危险因素，即积分0分者不需抗栓治疗。与CHADS2积分比较，CHA2DS2-VASc积分对卒中低危患者具有较好的血栓栓塞预测价值。

抗凝出血危险评估(HAS-BLED评分)

在抗凝治疗开始前应对房颤患者抗凝出血的风险进行评估，易引起出血的因素包括高血压、肝肾功能损害、卒中、出血史、国际标准化比值(INＲ)易波动、老年(如年龄＞65岁)、药物(如联用抗血小板或非甾体类抗炎药)或嗜酒，HAS-BLED评分有助于评价房颤患者抗凝出血风险，评分≤2分为出血低风险者，评分≥3分时提示出血风险增高。从房颤患者血栓栓塞危险分层和抗凝出血危险评估可以看出，出血和血栓具有很多相同的危险因素，出血风险增高者发生血栓栓塞事件的风险往往也高，这些患者接受抗凝治疗的临床净获益可能更大。因此，只要患者具备抗凝治疗的适应证(CHA2DS2-VASc评分≥2)仍应进行抗凝治疗，而不应将HAS-BLED评分增高视为抗凝治疗的禁忌证。对于HAS-BLED评分≥3的患者，应注意筛查并纠正增加出血风险的可逆因素，并在开始抗凝治疗之后加强监测。若服用华法林，应尽量保证INＲ在有效治疗窗内的稳定性。

二、抗栓药物选择

预防房颤患者血栓栓塞事件的药物包括抗凝和抗血小板类。经典的抗凝药物是维生素K拮抗剂华法林，其在房颤患者卒中一级与二级预防中的作用已得到多项临床研究肯定。新型口服抗凝药物有用药方法简单、大出血风险少等特点。口服抗血小板药物有阿司匹林和氯毗格雷。普通肝素或低分子肝素为静脉和皮下用药，一般用于华法林开始前或停用华法林期间的短期替代抗凝治疗。

抗血小板药物

阿司匹林预防房颤患者卒中的有效性远不如华法林，虽然荟萃性分析提示阿司匹林可使房颤患者发生卒中的相对危险度较安慰剂降低19%，但目前为止只有一项随机对照研究发现阿司匹林可有效减少房颤患者的卒中风险。

阿司匹林的优点是服药方法简单，但血栓风险较低的房颤患者应用阿司匹林治疗的获益并不明显，且阿司匹林不能有效预防严重卒中。大于75岁的房颤患者服用阿司匹林不能有效减少血栓栓塞事件，而出血的风险与年轻患者相比明显增加。服用阿司匹林的建议剂量为75～mg/d，因增加剂量并不增加其疗效，但不良反应增加。不建议阿司匹林与华法林联合应用，因其抗凝作用并不优于华法林单独应用，而出血风险却明显增加。氯吡格雷也可用于预防血栓事件，临床多用75mg每日一次顿服，其优点是不需监测INＲ，但预防卒中的效益远不如华法林，氯吡格雷与阿司匹林合用预防卒中的作用也不如华法林，虽然与单用阿司匹林(75～mg/d)相比可减少卒中28%，但大出血的风险增加57%。

口服抗凝药物

华法林

对现有随机对照研究进行荟萃分析表明，华法林治疗可使房颤患者发生卒中的相对危险度降低64%，每年发生卒中的绝对危险度降低2．7%，且在卒中一级与二级预防中获益幅度相同。华法林治疗可使全因死亡率降低26%。虽然华法林的抗凝效果肯定，但该药也存在一些局限性:首先，不同个体的有效剂量变异幅度较大;其次，该药的抗凝作用易受多种食物和药物的影响，在用药过程中需频繁监测凝血功能及INＲ，并根据INＲ及时调整药物剂量;服用不当可增加出血风险。一般而言，如无禁忌证，CHA2DS2-VASc评分≥2的房颤患者需华法林或新型口服抗凝药物治疗。房颤患者：目前的认识和治疗建议评分为0分者不需抗凝和抗血小板治疗，而CHA2DS2-VASc评分为1分者建议选用口服抗凝药物(华法林或新型口服抗凝药物)或阿司匹林治疗，也可不进行抗栓治疗。阵发性房颤与持续性或持久性房颤具有同样的危险性，其抗凝治疗的方法均取决于危险分层;房扑的抗凝原则与房颤相同。对阵发性或持续性房颤，如行复律治疗，当房颤持续时间在48h以内，复律前不需抗凝。当房颤持续时间不明或≥48h，临床有两种抗凝方案。一种是先开始华法林抗凝治疗使INＲ达到2．0～3．0，3周后复律。一般而言，在3周有效抗凝治疗之前，不宜使用房颤转复的药物。有研究提示，复律前应用华法林抗凝，INＲ为1．5～2．4与＞2．5相比仍有较高的血栓栓塞事件，且转复房扑和房速有与转复房颤相近的血栓栓塞风险。另一种方案是行经食管超声心动图检查，如无心房血栓，静脉注射肝素后可进行复律。复律后肝素和华法林合用，直到INＲ≥2．0停用肝素，继续应用华法林。在房颤转复为窦性心律后几周，患者仍然有全身性血栓栓塞的可能，因复律后短时间内心房的收缩功能恢复不完全，不论房颤是自行转复或是经药物和直流电复律，转复后均需行抗凝治疗至少4周。是否需长期抗

凝治疗，取决于房颤患者的血栓危险分层。华法林抗凝治疗的效益和安全性取决于抗凝治疗的强度和稳定性。临床试验证实抗凝强度为INＲ2．0～3．0时，可以有效预防卒中事件，并不明显增加脑出血的风险。如INＲ低于2．0，出血并发症少，但预防血栓形成的作用显著减弱;INＲ＞4．0，出血并发症显著增多，而进一步降低卒中事件的作用有限。在应用华法林治疗过程中，应定期监测INＲ并据此调整华法林剂量。华法林抗凝治疗的稳定性常用INＲ在治疗目标范围内的时间百分比(timewithintherapeuticrange，TTＲ)表示，INＲ在治疗目标范国内的时间越长，华法林抗凝治疗的稳定性也越好。一般情况下，应尽量使TTＲ＞60%。

华法林始用剂量2．0～3．0mg/d，2～4天起效，5～7天达治疗高峰。因此，在开始治疗时应每周监测1～2次，抗凝强度稳定后(连续3次INＲ均在治疗目标内)，每月复查1～2次，华法林剂量根据INＲ检测值调整。随机对照研究提示，INＲ在2．0～3．0范围内时华法林剂量不变，如超出范围调整每周华法林剂量的10%～15%;若每10%的中心根据上述建议方法调整华法林剂量，与根据自己的经验调整华法林剂量相比，TTＲ可以提高6%，卒中、循环性栓塞和大出血复合终点减少8%。由于华法林的药代动力学受多种食物、药物、酒精等因素影响，故华法林治疗需长期监测和随访，控制INＲ在目标治疗范围内。

新型口服抗凝药物

阻断凝血瀑布中某一关键环节，在保证抗凝疗效的同时显著降低出血风险，其代表药物包括直接凝血酶抑制剂达比加群酯(dabigatran)以及直接Xa因子抑制剂利伐沙班(rivaroxaban)、阿哌沙班(apixaban)与艾多沙班(edoxaban)。新型口服抗凝药物也影响凝血功能，但并不作为调整药物用量的指标，应用过程中勿需常规监测凝血功能更便于患者长期治疗。ＲE-LY研究提示，口服低剂量达比加群酯(mg每日两次)预防房颤患者血栓栓塞事件的有效性与华法林相似，并可降低大出血的发生率，明显降低颅内出血的发生率;而大剂量达比加群酯(mg每日两次)与华法林相比可进一步降低卒中和系统性血栓栓塞事件，大出血的发生率与华法林相近;且大剂量达比加群酯和华法林相比是唯一减少缺血性卒中的新型口服抗凝药物。ＲOCKET-AF研究发现，利伐沙班(20mg每日1次)在预防非瓣膜病房颤患者血栓栓塞事件方面的疗效不劣于、甚至优于华法林，且具有更好的安全性。阿哌沙班是另一种直接Xa因子抑制剂，AVEＲＲOES研究表明，对于不适于华法林治疗的房颤患者，应用阿哌沙班(5mg每日两次)较阿司匹林可更有效地预防卒中与全身血栓栓塞事件，且不增加严重出血的风险。AＲISTOLE研究发现，与调整剂量的华法林治疗组相比，阿哌沙班能够更为有效地降低卒中和体循环血栓发生率，并降低出血事件的风险和全因死亡率。ENGAGEAF-TIMI48研究提示，两种剂量的艾多沙班(60mg或30mg每日1次)预防房颤患者卒中和体循环血栓的疗效不劣于华法林，但大出血和心血管死亡率均低于华法林。应用卒中、体循环血栓和心血管死亡率复合终点评估发现，高剂量艾多沙班获益风险比优于华法林，而低剂量艾多沙班与华法林相近。几种新型口服抗凝药物与华法林相比，均明显降低颅内出血的发生率，但消化道出血的风险略有增加。对于高龄(≥75岁)、中等肾功能受损(肌酐清除率30～50ml/min)以及存在其他出血高危险因素者需减少达比加群酯剂量，避免引起严重出血事件。伴有肾功能不良的房颤患者卒中和出血的风险均增加，研究提示在中度肾功能不良的非瓣膜病房颤患者中，低剂量利伐沙班(15mg每日1次)可获得与华法林相近的预防血栓栓塞事件的疗效，并可明显减少致命性出血的风险。不同肾功能损伤患者使用新型口服抗凝剂的剂量选择见表5，所有新型口服抗凝药物不适用于终末期肾病患者(CrCl＜15ml/min)，如需抗凝治疗仍应选择华法林。对于已接受新型口服抗凝药物的患者，应定期复查肝肾功能，及时调整抗凝治疗方案。新型口服抗凝药物的半衰期较短，预防房颤患者血栓栓塞事件的有效性与药物的依从性密切相关。

新型口服抗凝药物的临床应用为房颤患者血栓栓塞并发症的预防提供了安全有效的新选择，但迄今关于新型口服抗凝剂的临床应用研究证据主要来源于非瓣膜病房颤患者，其在瓣膜病房颤患者中的应用价值尚有待探讨。瓣膜病房颤的定义是指与风湿性二尖瓣狭窄、机械性或生物性心脏瓣膜、二尖瓣修补相关的房颤。瓣膜病房颤患者应接受华法林抗凝治疗，抗凝治疗强度为INＲ在2．0～3．0之间;已行机械瓣植入的房颤患者也应接受华法林抗凝治疗，抗凝治疗强度取决于机械瓣膜的类型和植入部位。

三、选择抗凝药物应考虑的事项

特殊房颤人群的抗凝治疗:在一些特殊房颤患者群中，华法林的应用经验相对较多，其具体用法要根据情况确定，而其他新型口服抗凝药物的作用还有待评估。

1老年房颤患者的抗凝治疗:BAFTA研究显示与阿司匹林(75mg/d)相比，华法林(INＲ2．0～3．0)可降低老年房颤患者致死或致残性卒中、颅内出血或症状明显的动脉栓塞的风险52%，阿司匹林和华法林所致严重颅外出血差异无统计学意义。鉴于老年房颤患者服用华法林获益，不建议将老年人的抗凝强度调整为INＲ＜2．0，亦不建议阿司匹林替代华法林，因在≥75岁的房颤患者，应用阿司匹林带来的风险超过获益。日本房颤指南INＲ的靶目标建议为2．0～3．0(I，A)，但对于年龄≥70岁的患者建议INＲ1．6～2．6(IIa，C)。

2血栓栓塞患者的抗凝治疗:既往有血栓栓塞史的房颤患者是卒中的高危人群，需抗凝治疗。迄今关于缺血性卒中急性期抗凝治疗的研究尚少。急性卒中常作为房颤患者的首发表现，且心脏性卒中后的最初2周内卒中复发的风险最高，然而在卒中急性期进行抗凝治疗会增加颅内出血或梗死后出血的风险，因此不推荐发病2周内的缺血性卒中患者进行抗凝治疗。发病2周后若无颅内出血或梗死后出血应开始抗凝治疗，其治疗原则与一般房颤患者相同。对于发生TIA的房颤患者，在排除脑梗死或出血后应尽早开始抗凝治疗。新型口服抗凝药物对卒中的二级预防同样有效，其中ＲOCKET-AF研究入选的卒中后患者比例最高。对所有卒中或TIA患者在抗凝治疗开始前，均应很好地控制血压。房颤患者在应用华法林抗凝过程中出现中枢性或周围性血栓栓塞事件，如抗凝强度已在治疗范围，增加另外一个抗血小板药物不如提高华法林的抗凝强度，使INＲ最高达到2．5～3．0;如果服用小剂量的新型口服抗凝药物出现血栓栓塞事件，也可改为大剂量。

四、无症状性房颤和卒中

多数房颤患者有不同程度的心悸、胸部不适等症状，但也有约三分之一的房颤患者完全无症状，被称无症状性房颤(silentAF)。无症状性房颤可在常规体检、术前检查或健康调查时被发现，或者在患者出现卒中和心衰并发症后才被发现。流行病学调查提示，症状性与无症状性房颤卒中的发生率并无明显区别。无症状性房颤也可分为阵发性和持续性，后者常规心电图检查即可确诊，而阵发性无症状性房颤的诊断则需长程心电监测。对于原因不明的缺血性卒中患者，持续时间不同的体外心电监测可使阵发性无症状性房颤的检出率升高到5%～20%不等，应用可植入心电监测技术，在原因不明缺血性卒中患者中无症状性房颤的检出率可达25%。CＲYSTAL-AF研究也发现，原因不明卒中患者在应用可植入心电监测确诊无症状性房颤后，通过抗凝治疗可减少卒中的复发率。瑞典全国注册研究提示，在缺血性卒中患者中，CHA2DS2-VASc积分的高低与房颤的检出率成正相关。在社区人群中，CHA2DS2-VASc积分的高低也与房颤的检出率相关。CHA2DS2-VASc积分较高的患者发生卒中或再次卒中的风险较高，应用抗凝治疗的获益也较大，因此在CHA2DS2-VASc积分较高的缺血性卒中患者中，积极筛查潜在的无症状性房颤应该是合理的。对于在何种人群采用什么技术筛查无症状性房颤目前还没有共识，在社区人群中筛查无症状性房颤的卫生经济学效益也有待研究。

建议

I类推荐:①除存在抗凝禁忌证者外，所有的房颤患者应根据卒中危险因素和出血风险及风险/效益比选择合适的抗凝治疗，个体化抗凝治疗策略的制定和成功实施均需患者参与(证据级别B)。②CHA2DS2-VASc评分≥2的非瓣膜病房颤患者应长期口服华法林，调整药物剂量使INＲ维持在2．0～3．0之间。在抗凝治疗开始阶段，INＲ应至少每周监测1～2次，抗凝强度稳定后可每月监测1次(证据级别A)。③应用华法林适应证的非瓣膜病房颤患者，也可应用新型口服抗凝药物(证据级别B);对于应用华法林的患者，如抗凝强度不稳定，在排除可纠正的影响INＲ波动的原因后，可考虑改用新型口服抗凝药物(证据级别C);应用新型口服抗凝药物前应评价患者的肾功能，并根据患者的肾功能情况，至少每年评价一次(证据级别B)。④不同类型房颤的抗凝治疗原则一样(证据级别B);房扑的抗凝治疗原则与房颤相同(证据级别C)。⑤瓣膜病房颤患者应接受华法林抗凝治疗，抗凝治疗强度为INＲ在2．0～3．0之间;已行机械瓣植入的房颤患者也应接受华法林抗凝治疗，抗凝治疗强度取决于机械瓣膜的类型和植入部位(证据级别B)。⑥应定期对房颤患者抗凝治疗的必要性进行评估(证据级别C)。

IIa类推荐:①非瓣膜病房颤患者，如CHA2DS2-VASc评分为0分可不予抗栓治疗(证据级别B)。②对于CHA2DS2-VASc≥2且合并终末期肾病(CrCl＜15ml/min)或在透析的非瓣膜病房颤患者，应用华法林进行抗凝是合理的(INＲ2．0～3．0)(证据级别B)。

Ⅱb类推荐:①非瓣膜病房颤患者，在CHA2DS2-VASc评分为1分时，不予抗栓、口服抗凝药物或阿司匹林均可(证据级别C)。②对于合并房颤的冠心病患者，如CHA2DS2-VASc评分≥2，行PCI治疗时应尽量选择金属裸支架，以减少术后联合抗栓治疗的时间(证据级别C);接受PCI后，可应用氯吡格雷与华法林联合治疗(证据级别B);在冠心病稳定期(心肌梗死或PCI后1年)，可单用华法林(证据级别B)或新型口服抗凝药物治疗(证据级别C)。

摘自：心房颤动:目前的认识和治疗建议-

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